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遗传性弥漫性胃癌（HDGC，OMIM#137215）是一种与CDH1基因（OMIM#192090）突变相关的常染色体显性癌症综合征。当发现致病突变时，预防性全胃切除术（PTG）是最推荐的预防性治疗方法。然而，随着基因检测的使用越来越多，在没有胃癌家族史的个体中也偶然检出了CDH1突变。目前尚不清楚这些患者是否应该接受预防性全胃切除术。一名 47 岁女性被诊断患有高级别浆液性卵巢癌，FIGO IIIC期，同源重组缺陷（HRD）GIS评分为 78（阳性，阈值：43）。患者接受了化疗和尼拉帕利治疗。NGS检测表明BRCA1（OMIM#113705）/BRCA2 （OMIM#600185）基因没有致病突变，但检出了新发CDH1基因 16 号外显子缺失。患者没有胃癌或乳腺癌家族史。患者接受了一项包括定期内镜检查的监测计划，并在 1 年密切的内镜随访后通过对胃窦苍白区域进行活检被诊断为弥漫性胃癌。本文病例为CDH1最后一个外显子缺失的致病分类提供了证据支持。

背 景

遗传性弥漫性胃癌（HDGC，OMIM#137215）是一种常染色体显性癌症综合征，易患弥漫性胃癌和小叶乳腺癌。携带CDH1基因致病突变（OMIM#192090）的患者 80 岁时罹患弥漫性胃癌的终生风险预计为：男性 67%–70%，女性 56%–83%。CDH1是一种抑癌基因，其失活会导致E-钙黏蛋白缺失，从而导致癌症的发生和发展。不可切除或转移性胃癌的预后不良；因此，尽早诊断HDGC对患者的生存至关重要。预防性全胃切除术（PTG）是降低HDGC患者胃癌发病率的标准干预措施，尽管其长期发病率并不为零。

基因检测在癌症风险评估中的应用越来越多，已在没有胃癌家族史的个体中发现了致病性CDH1突变。预计CDH1致病突变检出率在 0.06%-1.26%，主要发生在不符合国际胃癌联合协会（IGCLC）指南的个体中。人们对这些患者的管理提出了一些担忧，一项针对这一人群的研究强调了这一点。在这项特定的研究中，对偶然发现携带CDH1致病突变的患者（n = 16）进行了研究；尽管所有 3 名接受预防性胃切除术的患者不符合HDGC标准，但病理标本中均发现隐匿性胃癌。

病 例

患者女，47 岁，无乳腺癌或卵巢癌家族史，于 2021 年 7 月就诊，主诉盆腔疼痛长达 4 个月。超声检查显示存在卵巢恶性肿瘤可疑图像。胸腹部CT扫描进一步检查显示双侧卵巢肿块、腹膜癌病和病理性闭孔淋巴结病变。此时，CA125水平为 597.0 U/mL（实验室参考范围：0.0–35.0）。肿瘤委员会讨论了该病例，并确定可进行原发肿瘤细胞减灭术。因此，患者接受了双侧输卵管卵巢切除术、子宫切除术、淋巴结清扫术、结肠下大网膜切除术和中线开腹手术切除腹膜植入物。患者确诊为高级别浆液性卵巢癌，FIGO IIIC期（根据TNM AJCC第 8 版标准，pT3c pN1a L1 V1 Pn0）。患者完成了 6 个周期的卡铂-紫杉醇辅助化疗。同源重组缺陷GIS状态评分为 78（阳性，阈值：43），排除BRCA1（OMIM#113705）/BRCA2（OMIM#600185）体系突变。因此，患者开始使用尼拉帕利进行维持治疗，目前仍在继续。

患者被转诊至癌症遗传风险科，并根据ESMO指南进行了基因检测以排除BRCA1和BRCA2基因的胚系突变。在检测前对患者进行了遗传咨询，并获得了基因检测的临床同意。使用NGS对胚系DNA进行测序。发现CDH1基因座发生杂合性基因重排，即c.(2439+1_2440-1)_(2649+1_?)del（GenBank参考序列：NM_004360.4），涉及 16 号外显子和3′非翻译区部分缺失（chr16:68867118-chr16:68869554；参考基因：GRCh37/hg19）。该突变经MLPA（多重连接探针扩增）和软件分析得到确认。患者无胃癌或乳腺癌家族史。随后，其父母接受CDH1突变筛查，结果均为阴性，表明该突变为新发突变。

随后，患者被转诊至胃肠病科，开始每 6 个月使用色素内镜进行监测，并遵循剑桥活检方案（针对可见病变或苍白区域等不规则区域进行活检，每个区域进行 6 次随机活检：胃底、贲门、胃体、移行区、胃窦和幽门前区）。2023 年 6 月，从胃窦苍白区域采集的一份靶向活检样本中，诊断为弥漫性（Laurén分类）低黏附性胃腺癌，其特征是以印戒细胞为主（根据WHO分类）。肿瘤显示E-钙黏蛋白表达为阴性。进行了CT扫描、PET/CT扫描和内镜超声检查，但未观察到显著的临床发现。此时，CEA水平为 2.2 ng/mL（实验室参考范围：0.0–3.0）。患者接受了 PTG。胃切除标本的组织学检查显示胃窦内有局灶性腺癌，TNM分类为pT1aN0（IA期）。

讨 论

本文报告了一名罹患高级别浆液性卵巢癌和弥漫性胃癌并检出新发CDH1致病突变的患者。CDH1新发突变非常罕见，其发生率未知，只发表了少数病例报告。

CDH1突变的致病性解释可能具有挑战性，而准确分类突变至关重要。已经提出了对其解释的共识建议。最常见的致病性CDH1突变类型是截短突变，约占 80%。这些突变导致终止密码子过早出现。本病例描述的 16 号外显子缺失突变导致蛋白质截短。根据ACMG分类，应将此突变视为PVS1（pathogenic very strong 1）。然而，位于CDH1 NMD（无义介导的mRNA降解）边界下游的突变（根据ACMG/AMP共识，最后一个外显子-外显子连接上游约 55 个核苷酸）可能产生部分功能性蛋白质。因此，建议将其归类为PVS1_strong。尽管如此，CDH1 c.2506G>T突变也被描述为致病性的。因此，应谨慎解释该区域突变的分类。该突变符合PVS1_strong标准以及既往未报告的中等标准（PM2）。在对患者父母双方进行检测后确认为新发突变，考虑到弥漫性胃癌的诊断，该突变被归类为致病性（class-5）。值得注意的是，意义不明的变异已获证与胃癌表型无关。

早期HDGC的特征是存在多个弥漫型印戒细胞癌灶，局限于浅表胃黏膜，没有淋巴结转移。对于符合HDGC临床标准且携带CDH1的患者，PTG仍然是胃癌风险管理的推荐选择。尽管如此，最新的HDGC管理临床实践指南提出，携带已知致病性CDH1突变但没有胃癌家族史的个体可能适合参加胃部监测计划。如果活检结果阳性，则应首选胃切除术。有关支持采用随机和针对性活检方法进行内镜监测的证据越来越多，并且已经报道了一些关于内镜监测的前瞻性研究。其中，Colin YC Lee等人的研究纳入符合HDGC诊断标准的患者，报告称 78% 接受PTG的患者携带致病性CDH1突变，其中 93% 的患者在胃切除标本中发现印戒细胞癌。同样，Asif B等人的研究发现，在携带致病性或可能致病性CDH1胚系突变、内镜检查后活检样本呈阴性并接受PTG的无症状患者中，93% 的病例检测到多灶性IA期胃癌。尽管PTG中隐匿性胃癌的发病率很高，但这些病灶的进展时间似乎各不相同，目前还没有生物标志物来识别那些可能局限于黏膜且没有超过T1a印戒细胞癌的癌症进展迹象的癌灶。因此，一些作者推测，在这种情况下，这些浅表病变（pTis和pT1a）可能表现出更为惰性的行为。因此，内镜监测计划的重点不应仅仅放在识别每个单独的黏膜（pT1a）病变上，而应放在检测倾向于更深层浸润的异常病变上。

尽管有关多基因检测意外发现CDH1突变胃癌的数据很少，但有报道称，CDH1突变患者的胃癌风险可能因家族史而有所不同。据推测，意外检出CDH1突变患者罹患胃癌的风险低于具有明确家族史的患者，因此应与患者仔细讨论PTG的指征。然而，这不适用于遇到新发突变的情况，因为没有家族史。在本文病例中，检出CDH1致病变异后 1 年内发现了弥漫性胃癌。同样，在Lowstuter等人的研究中，接受PTG治疗的偶然检出CDH1致病突变的患者中 100% 患有胃癌，这表明意外出现CDH1胚系突变的患者中存在隐匿性胃癌的可能性不能被忽视。

据研究人员所知，CDH1功能缺失与高级别浆液性卵巢癌风险增加之间没有相关性。然而，CDH1突变可能在卵巢癌的上皮间质转化中发挥作用，尽管它们在这种肿瘤类型中的初始致癌潜力仍不清楚。总之，检出CDH1突变患者的临床管理尚不明确。需要更多类似于本病例报告的数据来进一步阐明这些患者的适当管理策略。

参考文献：

Garitaonaindia, Yago & Méndez, Miriam & Valentín, Fátima & Gutierrez, Lourdes & Herreros de Tejada怎么申请股票配资, Alberto & Sánchez Ruiz, Antonio & Provencio, Mariano & Romero, Atocha. (2024). Clinical approach for managing patients with unexpected CDH1 mutations: A case report. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 12. 10.1002/mgg3.2496. https://doi.org/10.1002/mgg3.2496

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